降糖药的江湖迭代

#糖尿病   陈罡
被糖尿病纠缠的你,可知道市面上都有哪些降糖药?降糖药的迭代,犹如风雨变换的江湖。  
“江山代有才人出,各领风骚数百年。”在降糖药的江湖里,传统降糖药的风骚尚不减当年,但新型降糖药已是花样迭出,大有长江后浪推前浪的势头。

降糖药的江湖迭代

上一次我们介绍了传统降糖药.

这回我们要介绍的是:胰高血糖素素样多肽-1(GLP-1)受体激动剂,二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂。这些药物的发明,是科学家从“肠”计议和“肾”重考虑的结果。

从“肠”计议


早在20世纪初,人们就发现,肠道黏液中有一种能促进胰腺分泌的因子,科学家们把这种物质称为“肠促胰素”,GLP-1就是其中的一种。人体在进食之后,空肠末端、回场和结肠的L细胞在神经内分泌刺激下分泌GLP-1,进而促进胰岛素释放。饱餐之后,人体GLP-1的浓度是空腹时的2~3倍。


换句话说,聪明的肠道天生具备一种调节血糖的功能:血糖浓度升高时,肠道也会悄然助力血糖的下调。


想想就很感人对不对?你开心地吃着东西,肠道不光要帮你消化吸收,还要帮你提防血糖的升高。


然而,调节血糖这件事,对肠道而言,毕竟只是一项兼职。GLP-1的生物活性半衰期大约只有2分钟,它刚从肠道细胞诞生没多久,就被DPP-4酶灭活了。


值得一提的是,GLP-1的浓度在长期血糖升高的糖尿病患者中明显下降。这个现象,仿佛肠道在赌气般地撂挑子,并放任DPP-4酶侵蚀自己的产出。


但是,这点“小肚鸡肠”的心眼可难不倒科学家们。人们开发出了两种药物:第一种叫GLP-1受体激动剂,它模拟体内GLP-1的作用,并且不容易被DPP-4降解;第二种是DPP-4抑制剂,它能提升肠促胰素的活性,延长其作用时间。


两种药物可谓是殊途同归。它们不跟体内的高血糖直接抗争,也不和胰岛素做多余的纠缠。这种从“肠”计议的谋略,却迎来了正面战场的胜利。也正因为它们没有和血糖或胰岛素的直接关联,导致低血糖的风险很低——进餐后血糖升高时GLP-1的作用才显现出来,血糖不高时GLP-1并没有明显降糖作用。


“肾”重考虑的SGLT-2抑制剂


同样也是在20世纪初,人们在探讨肾脏生理时,认识到它在调节葡萄糖平衡中起着关键作用。当血中的葡萄糖流经肾脏时,先是在肾小球滤出,随后又在肾小管被重吸收。在这个过程中,90%葡萄糖的重吸收需要“仰仗”肾小管上的一个关键蛋白——SGLT-2。


兵来将挡,水来土掩。作为葡萄糖的“守门员”,SGLT-2尽职尽责地执行自己重吸收葡萄糖的功能。糖尿病患者的肾脏血流中,葡萄糖的湍流更是汹涌澎湃,为了“守住”更多的葡萄糖,肾脏相应地增加了SGLT-2的表达和功能,促进尿液葡萄糖的重吸收。

如此“努力”的后果是——血液中的糖分更高了。


于是,SGLT-2抑制剂被设计出来,为的就是帮助糖尿病患者的SGLT-2“偷偷懒”。一顿药下去,SGLT-2就去“休假”了,它们功能下降的话,就可以让更多的糖分排到体外,相应地,血液中的糖分也会下降。


完全不理会吃的东西,完全不搭理血糖本身,完全不依赖胰岛素的分泌和抵抗,这种不走寻常路的降糖新思路,看似离经叛道,实则非常好用。由于它不针对血糖本身,发生低血糖的风险极低;由于它促进糖分(能量)在尿中流失,有助于糖尿病患者减轻体重;并且它另辟蹊径的机制,决定了SGLT-2抑制剂可以和其他任何一种降糖药联合起来,共同实现血糖的稳定下降。


向上是科学发展的方向,不断追求和探索是医学进步的动力。短短几年之内,糖尿病的用药已经开创出崭新的天地,相信在不远的将来,定然还会出现更新、更好的药物。

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